目錄

• 1、閆希軍:復(fù)方丹參滴丸關(guān)國FDA國際化研究創(chuàng)新

• 2、周福成:試倫國家藥品標(biāo)準(zhǔn)提高工作

• 3、閆希軍:我國新藥注冊(cè)法規(guī)的國際化瓶頸

• 4、果德安:中藥國際化重在閨述科學(xué)證據(jù)

【精彩發(fā)言】

1、閆希軍：復(fù)方丹參滴丸關(guān)國FDA國際化研究創(chuàng)新

由于時(shí)間關(guān)系，我就簡(jiǎn)要地從三個(gè)方面介紹：一是項(xiàng)目的歷程，二是項(xiàng)目的創(chuàng)新，三是項(xiàng)目的啟示。

復(fù)方丹參滴丸大概用了十年的時(shí)間走完了第一個(gè)歷程，就是尋求路徑，第二個(gè)歷程是構(gòu)劃路徑，第三個(gè)歷程則是優(yōu)化路徑，在優(yōu)化路徑當(dāng)中做了大量創(chuàng)新的標(biāo)準(zhǔn)。過去大家都有一個(gè)疑慮，一直在問，不就是報(bào)一個(gè)藥嗎?說實(shí)在的，我們當(dāng)時(shí)是初生牛犢不怕虎，后來通過不斷學(xué)習(xí)、不斷加深理解，感覺我們的路程還很長，任務(wù)還很重，我們?nèi)笔У臇|西還很多。后來我們認(rèn)為功夫練得可以了，開始構(gòu)劃發(fā)展路徑。第一次IND申請(qǐng)( Investigational New Drug，新藥臨床研究申請(qǐng))失敗了，用了兩年的時(shí)間完成了第二次IND申請(qǐng)。我們又用了18個(gè)月的時(shí)間完成了美國FDA ( U.S. Food and Drug Administration，美國食品和藥物管理局)的Ⅱ期臨床。在這個(gè)過程當(dāng)中，我們又用了一年多的時(shí)間優(yōu)化路徑、創(chuàng)新標(biāo)準(zhǔn)，完成了Ⅲ期臨床方案的制訂，目前在全球開展Ⅲ期臨床研究。

在這個(gè)過程當(dāng)中，我們要和CRO (Contract Research Organization，這里指醫(yī)藥研發(fā)合同外包服務(wù)機(jī)構(gòu))公司簽合同。這不像一個(gè)商品，商品賣出簽合同就行了，我們要通過不斷的磨合、交流，使臨床方案設(shè)計(jì)符合中藥特色，而且要求他們對(duì)中藥特點(diǎn)還有較深刻的理解。當(dāng)時(shí)我們?cè)谧?strong>Ⅱ期臨床研究時(shí)想與一個(gè)符合標(biāo)準(zhǔn)要求的CRO公司合作，但真正符合我們要求的公司很少，多數(shù)接觸的CRO公司都不能承擔(dān)這樣的 II期研究任務(wù)。最后好不容易找了一個(gè)CRO公司完成了Ⅱ期臨床研究，但該CRO并非一個(gè)完全國際化的公司，而且在我們要進(jìn)行Ⅲ期臨床研究的許多國家沒有分部，因而在Ⅲ期臨床研究時(shí)，我們進(jìn)行了大規(guī)模的全球CRO招標(biāo)活動(dòng)，幾乎全球排名前十的公司都參加了競(jìng)標(biāo)。根據(jù)招標(biāo)結(jié)果我們選擇了ICON公司。ICON在全球CRO公司中排第4-5位。選擇ICON的理由包括：他們對(duì)中藥認(rèn)識(shí)不斷加深，同時(shí)他們?cè)敢鉄o償對(duì)數(shù)據(jù)管理人員和臨床觀察人員進(jìn)行知識(shí)培訓(xùn)。通過這個(gè)工作，我們帶出了兩個(gè)團(tuán)隊(duì)。同時(shí)，在討論方案的時(shí)候可以很快地同CRO公司達(dá)成共識(shí)。

在FDA國際化的研究過程中，遇到的關(guān)鍵瓶頸很多，我們認(rèn)為有兩個(gè)最重要的關(guān)鍵瓶頸，一個(gè)是臨床研究，再一個(gè)是CMC研究(CMC，化學(xué)、生產(chǎn)與控制)。這兩個(gè)都需要跟美國FDA進(jìn)行長期反復(fù)的溝通。再下來就是數(shù)據(jù)管理和藥理毒理實(shí)驗(yàn)，其他都是拓展性的瓶頸。當(dāng)然這些研究將為產(chǎn)品能夠在全球上市做準(zhǔn)備，并將為廣泛推動(dòng)市場(chǎng)的發(fā)展做鋪墊。

下面，關(guān)于項(xiàng)目創(chuàng)新過程，從三個(gè)方面與各位專家進(jìn)行交流，分別為且期臨床試驗(yàn)研究、Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究和CMC研究。

Ⅱ期臨床是探索性研究，為什么說是探索性研究呢?因?yàn)榍移谂R床研究既不能夠脫離現(xiàn)在西方化學(xué)藥和生物藥研究領(lǐng)域的方法，又不能完全陷人這個(gè)方法里，如果陷進(jìn)去就走不出來了。前人完全沒有做過，一定要探索。另外，劑量定多少為好?在中國做SFDA研究時(shí)，往往是折算出來的，是按照經(jīng)驗(yàn)方或者藥典方推算出來的，在中國的臨床研究中沒有把劑量作為一個(gè)臨床研究的可行的指標(biāo)。因此，劑量確定對(duì)中藥國際化來說是非常重要的。還有就是適應(yīng)證的選擇和臨床研究方案的設(shè)計(jì)，都需要從安全性和有效性的角度出發(fā)進(jìn)行深人研究和探討，這些都沒有現(xiàn)成的成功案例可以借鑒，一旦沒有考慮周全，設(shè)計(jì)有誤，就會(huì)導(dǎo)致研究失敗，前功盡棄。

Ⅱ期臨床研究是在產(chǎn)品安全的基礎(chǔ)上，通過臨床驗(yàn)證產(chǎn)品的有效性。首先就需要向FDA說明這個(gè)藥品怎么安全，提供準(zhǔn)確的研究數(shù)據(jù)和證明材料。在沒有任何數(shù)據(jù)遵循的情況下，Ⅱ期臨床設(shè)計(jì)完全是基于對(duì)FDA的法規(guī)以及對(duì)自己產(chǎn)品的理解和信心。只有通過對(duì)產(chǎn)品的理解和大量的基礎(chǔ)研究以及前期臨床研究的積淀，才能制訂好Ⅱ期臨床的研究方案，這是取得初勝的關(guān)鍵一步，是中藥國際化的第一個(gè)瓶頸。

第二個(gè)瓶頸就是對(duì)多個(gè)國家藥品法的深人理解，單純建立在法規(guī)字面的粗淺理解和模糊概念上的似懂非懂根本不行，必須研讀相關(guān)審批法規(guī)并與中國的法規(guī)進(jìn)行仔細(xì)比對(duì)，找出差距。更重要的是要通過多種交流形式，如電子郵件、電話、視頻會(huì)議以及面對(duì)面會(huì)議等，與藥政部門進(jìn)行反復(fù)溝通，才能真正理解法規(guī)的要求或是達(dá)成法規(guī)以外的條款，從而做出正確的反應(yīng)。

第三個(gè)瓶頸是確定產(chǎn)品特征的可量化的適應(yīng)證。從中醫(yī)癥候來看，復(fù)方丹參滴丸可用于該癥候相關(guān)的多種西醫(yī)疾病。與FDA溝通的時(shí)候提出了五個(gè)適應(yīng)證。FDA同意了其中三個(gè)：第一是心絞痛藥物的二級(jí)預(yù)防；第二是與阿司匹林合用，對(duì)重大心血管事件發(fā)作或復(fù)發(fā)的二級(jí)預(yù)防；第三是與阿司匹林合用，用于阿司匹林抵抗患者重大心血管事件發(fā)作和(或)復(fù)發(fā)的二級(jí)預(yù)防。

最終我們同F(xiàn)DA進(jìn)行了大量的溝通工作，確定在美國進(jìn)行Ⅱ期臨床研究，以評(píng)價(jià)治療慢性穩(wěn)定性心絞痛患者的安全性和有效性。同時(shí)，在2010年7月23日與美國FDA相關(guān)部門召開了Ⅱ期臨床結(jié)題的兩個(gè)會(huì)議，肯定了Ⅱ期臨床研究的結(jié)果。這個(gè)結(jié)果應(yīng)該說是振奮人心的，復(fù)方丹參滴丸每日兩次規(guī)則服用，對(duì)改善最大運(yùn)動(dòng)耐受時(shí)間具有臨床上的統(tǒng)計(jì)顯著意義。并且復(fù)方丹參滴丸藥效有清晰的量效關(guān)系，說明物質(zhì)基礎(chǔ)發(fā)揮了作用。其他指標(biāo)，例如試驗(yàn)期間心絞痛發(fā)病的次數(shù)和頻率，每周的硝酸鹽消耗量的降低都一致呈現(xiàn)具有臨床及統(tǒng)計(jì)顯著意義的療效，并且遵循幾乎相同的量效規(guī)則。其他關(guān)注的重點(diǎn)和主要觀察的重點(diǎn)幾乎是一致性的，這個(gè)一致性的效果非常令人滿意。在不良反應(yīng)方面，每一類別的不良反應(yīng)幾乎是沒有的，上述結(jié)論為我們的111期臨床安全性提供了非常充足的、有利的證據(jù)。

Ⅲ期臨床是一個(gè)關(guān)鍵性的研究。FDA對(duì)Ⅲ期臨床和Ⅱ期臨床的關(guān)注點(diǎn)是不同的，Ⅱ期臨床是探索是否有效、劑量和安全性，但這并不能作為能否上市的依據(jù)。因此，大家的關(guān)注重點(diǎn)是最后的臨床效果，決定能否進(jìn)一步推進(jìn)到Ⅲ期臨床。其他的關(guān)鍵點(diǎn)必須保障臨床研究能符合法規(guī)、符合倫理、符合觀察學(xué)。FDA對(duì)Ⅲ期臨床的關(guān)注點(diǎn)不同，更側(cè)重于設(shè)計(jì)的合理性、科學(xué)性和方案的系統(tǒng)性和邏輯性，這對(duì)設(shè)計(jì)提出了更高的要求。

Ⅲ期臨床的瓶頸主要是證明該藥在擴(kuò)大的患者群體中是不是仍然安全和有效，復(fù)方藥物的配伍是否合理以及質(zhì)量是否一致等。解決復(fù)方中藥臨床研究關(guān)鍵瓶頸的路徑重在臨床方案設(shè)計(jì)。我們認(rèn)為臨床方案設(shè)計(jì)主要需要關(guān)注以下六個(gè)方面：劑量和劑量跨度，不同的給藥方案，依從性、治療周，基礎(chǔ)用藥以及合并用藥等因素，峰谷效應(yīng)的因素，患者群屬。2010年7月22-23日，在與美國FDA共同召開的且期結(jié)題會(huì)議上，獲得美國FDA的特殊方案評(píng)價(jià)的特許，就是SPA的特許，這個(gè)特許非常不容易，后來通過精心設(shè)計(jì)、反復(fù)溝通，最終同F(xiàn)DA達(dá)成Ⅲ期臨床方案共識(shí)。

按照FDA的要求，我們?cè)拘枰M(jìn)行兩個(gè)關(guān)鍵性Ⅲ期試驗(yàn)，需要納人的病例數(shù)非常大。其中一個(gè)臨床研究分為三組，分別為復(fù)方丹參滴丸高劑量組、低劑量組和安慰劑組。另一個(gè)臨床研究是拆方研究，分為五組，分別為復(fù)方丹參滴丸組、安慰劑組、丹參+三七組、三七+冰片組和丹參+冰片組。最后通過與FDA的反復(fù)溝通，就現(xiàn)在的Ⅲ期臨床方案達(dá)成了共識(shí)，即僅進(jìn)行一個(gè)關(guān)鍵的Ⅲ期臨床研究，分成復(fù)方丹參滴丸高劑量組、低劑量組、安慰劑組和三七+冰片組。除了一個(gè)關(guān)鍵的臨床研究，我們還會(huì)通過兩個(gè)在健康人群中進(jìn)行的小拆方研究證明三七和冰片的作用。使病例數(shù)從最早的3000多例溝通到1920例，最后確定為960例，這樣不但節(jié)省了大量的經(jīng)費(fèi)，更重要的是節(jié)省了時(shí)間；另外，還降低了試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)，減少了倫理委員會(huì)的審批難度，避免了兩個(gè)試驗(yàn)人組間競(jìng)爭(zhēng)，大大縮短了周期。上面這些都說明了溝通的重要性，而溝通需要有充分的數(shù)據(jù)。

目前，我們最終確定的全球統(tǒng)一的Ⅲ期臨床研究方案是符合人組及排除標(biāo)準(zhǔn)的慢性穩(wěn)定性心絞痛患者，簽署知情同意書，進(jìn)行兩次運(yùn)動(dòng)耐量試驗(yàn)，這個(gè)試驗(yàn)最大耐受時(shí)間在3-7分鐘之間。患者人組，隨機(jī)分為四組。重點(diǎn)是同安慰劑組比較，第4周末藥物谷濃度最大運(yùn)動(dòng)耐受時(shí)間(TED)相對(duì)于基線變化。

最后簡(jiǎn)單匯報(bào)一下CMC的研究。CMC研究對(duì)中藥國際化非常重要，因?yàn)榕R床研究樣品均來自于CMC系統(tǒng)，這個(gè)系統(tǒng)一亂，最后臨床結(jié)果都是未知數(shù)。CMC建設(shè)是申請(qǐng)新藥必要、關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。前提是正確的工藝、配套驗(yàn)證的方法，并要求精確執(zhí)行，驗(yàn)證貫穿始終，確保產(chǎn)品質(zhì)量、質(zhì)控和技術(shù)研究符合法規(guī)要求。CMC研究的第一個(gè)瓶頸是通過物質(zhì)基礎(chǔ)研究證明組分個(gè)體間和整體間的有效一致性，這是很重要的，對(duì)中藥未來的研究都是非常關(guān)鍵的；第二個(gè)是中藥質(zhì)量的一致性評(píng)價(jià)；第三是藥品全生命周期的質(zhì)量管理。

質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念貫穿于產(chǎn)品開發(fā)的始終。Ⅱ期臨床的藥品是在符合中國和澳大利亞的GMP體系的要求下生產(chǎn)的。而Ⅲ期臨床樣品的生產(chǎn)條件需要同未來上市產(chǎn)品的GMP條件等同，因此在且期臨床研究后進(jìn)行了大量的工作，包括車間廠房的建設(shè)、Ⅲ期臨床樣品的制備和技術(shù)研究等。由于GMP體系造價(jià)很高，因此要了解FDA對(duì)GMP的要求。我給大家舉一個(gè)例子：現(xiàn)在的中藥設(shè)備，若沒有經(jīng)過國際認(rèn)可的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)收、認(rèn)證，再先進(jìn)也是非標(biāo)產(chǎn)品。這一條大多數(shù)企業(yè)設(shè)備是沒辦法通過的，這個(gè)造價(jià)高就高在這兒。因此，設(shè)備一方面要拿著圖紙到德國去造，因?yàn)橐盟麄儗?duì)設(shè)備的認(rèn)證體系才能達(dá)到國際標(biāo)準(zhǔn)，另一方面還需要同設(shè)備生產(chǎn)方進(jìn)行長期反復(fù)的溝通才能達(dá)成法規(guī)符合性的結(jié)果。

我們認(rèn)為，中藥的新藥申請(qǐng)是中西文化的碰撞，一旦把中藥完全套在化學(xué)藥的思路里面，我們就走進(jìn)了死胡同。比如說輔料，我們把冰片作為輔料，對(duì)丹參和三七中的有效物質(zhì)來說是促進(jìn)劑，這樣我們就解決了很大的問題，所以說這是一個(gè)創(chuàng)新。再如對(duì)組分性質(zhì)的研究，包括理化性質(zhì)、轉(zhuǎn)化規(guī)律、制劑學(xué)特征、體內(nèi)代謝等，我們做了大量的工作。

同時(shí)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提升是質(zhì)量體系不斷改進(jìn)的過程。新藥申請(qǐng)也是標(biāo)準(zhǔn)的提升過程，我認(rèn)為國際化也是一個(gè)博弈的過程，你不能完全聽它的，但不聽它的也不行，關(guān)鍵是怎樣去博弈。所以說這也是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的研究。

最后，給大家一些可以參考的啟示：復(fù)方中藥新藥申請(qǐng)對(duì)FDA來說是新的挑戰(zhàn)，美國FDA對(duì)中藥新藥申請(qǐng)持積極態(tài)度，既堅(jiān)持原則又變通策略。需要申報(bào)方的創(chuàng)新、與FDA的互動(dòng)，最終達(dá)成共識(shí)。國內(nèi)很多的專家現(xiàn)在都研究跟國際接軌，我覺得行業(yè)間還是應(yīng)該互動(dòng)一下。因?yàn)閱误w研究的時(shí)候認(rèn)為控制是最高的，藥品不一定控制最高的就是好，最高的大家都達(dá)不到。遵循中藥的特色，我覺得這是將來企業(yè)、實(shí)體和科研院所互動(dòng)的一個(gè)關(guān)鍵性問題。

再有就是復(fù)方中藥的臨床研究、法規(guī)研究是嶄新的領(lǐng)域，是多學(xué)科的交叉體系，需要練好內(nèi)功，沒有內(nèi)功怎么說也不行，空口無憑肯定不行，要?jiǎng)?chuàng)立一種新模式，搭建一個(gè)新平臺(tái)。

注冊(cè)研究過程是技術(shù)創(chuàng)新和標(biāo)準(zhǔn)升級(jí)的過程，也是從資源輸出轉(zhuǎn)變?yōu)榧夹g(shù)價(jià)值輸出的過程。中藥新藥的研發(fā)，應(yīng)以臨床效果為根本，這是這次轉(zhuǎn)變的一個(gè)大觀念。前幾天黃璐琦院長在南京開會(huì)，大家都提出，要重在試驗(yàn)上，把試驗(yàn)的結(jié)果匯總到臨床上，建立研發(fā)新藥的一種模式。另外，從新藥申請(qǐng)到文化認(rèn)同是漫長的過程，艱巨的工程需要我們大家共同努力。

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2、周福成：試倫國家藥品標(biāo)準(zhǔn)提高工作

首先，現(xiàn)在醫(yī)藥問題已經(jīng)成了公眾十分關(guān)注的社會(huì)問題，尤其是藥品質(zhì)量更是如此；社會(huì)管理要?jiǎng)?chuàng)新，藥品監(jiān)管，包括藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也要?jiǎng)?chuàng)新。今年年初國務(wù)院發(fā)布了藥品安全“十二五”規(guī)劃，應(yīng)該說這是有史以來第一次，足以證明國家對(duì)藥品安全的高度關(guān)注，提出經(jīng)過五年的努力，要求藥品標(biāo)準(zhǔn)、藥品質(zhì)量大幅度提高，藥品安全保障要整體接近國際先進(jìn)水平，藥品安全水平和人民群眾用藥安全的滿意度要有顯著提升，目標(biāo)很是遠(yuǎn)大。對(duì)此，我們到底應(yīng)該怎么做？我覺得非常關(guān)鍵。尤其是提出來要全面提高國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，建立我國的國家藥品監(jiān)管體系，實(shí)施“國家藥品標(biāo)準(zhǔn)提高行動(dòng)計(jì)劃”，全面提高仿制藥質(zhì)量，提出全部的化學(xué)藥品、生物制品藥品要達(dá)到或接近國際標(biāo)準(zhǔn)，中藥標(biāo)準(zhǔn)主導(dǎo)國際標(biāo)準(zhǔn)制定。

要實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)和任務(wù)其難度是很大的。比如說，以阿奇霉素為例，目前歐洲藥典控制15種雜質(zhì)，美國藥典控制13種，中國藥典尚只控制3種，要達(dá)到國際標(biāo)準(zhǔn)顯然是很難的。同時(shí)，“十二五”規(guī)劃目標(biāo)提出要參照國際標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)先提高基本藥物及高風(fēng)險(xiǎn)藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，這都是實(shí)實(shí)在在的要求，提高中藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與炮制規(guī)范，這是針對(duì)中藥明確具體提出的。尤其是中藥標(biāo)準(zhǔn)要能主導(dǎo)國際標(biāo)準(zhǔn)制定，這是國家提出的戰(zhàn)略目標(biāo)。為此，我們藥典委員會(huì)今年3月在杭州召開藥典委員會(huì)中藥領(lǐng)域相關(guān)專業(yè)委員會(huì)的聯(lián)席會(huì)議，大家討論到底如何實(shí)現(xiàn)中藥主導(dǎo)國際標(biāo)準(zhǔn)的制定。

我認(rèn)為國家的戰(zhàn)略目標(biāo)既具體又明確，而且有針對(duì)性。藥品研發(fā)、生產(chǎn)單位和監(jiān)管機(jī)構(gòu)，如何貫徹落實(shí)好，我認(rèn)為特別關(guān)鍵。這個(gè)任務(wù)很艱巨，中藥標(biāo)準(zhǔn)主導(dǎo)國際標(biāo)準(zhǔn)的制定，這不是說我們有某個(gè)藥或者有某個(gè)標(biāo)準(zhǔn)被美國、歐洲注冊(cè)，或被外國藥典收編就達(dá)到目標(biāo)了。如能真正主導(dǎo)國際標(biāo)準(zhǔn)制定，我認(rèn)為必須要形成和建立國際公認(rèn)的、能夠有效保障中藥包括天然藥物功效與安全性的質(zhì)量控制理念，科學(xué)研究方法和實(shí)用檢測(cè)手段，這些東西讓人家認(rèn)可，才服氣。同時(shí)，現(xiàn)在關(guān)于標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的概念，目前大體上生物制品的標(biāo)準(zhǔn)品是被英國控制的，化學(xué)藥品的標(biāo)準(zhǔn)品是被美國藥典會(huì)控制的，中國號(hào)稱是中藥天然藥物大國，歷史悠久，但是并沒有在中藥天然藥物的標(biāo)準(zhǔn)及標(biāo)準(zhǔn)品上有真正的話語權(quán)，如何加強(qiáng)我們這方面的工作，建立我們自己的優(yōu)勢(shì)無疑是必須深思的。我認(rèn)為，有必要加快我國藥品實(shí)物標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展步伐，尤其要在體制機(jī)制上確保實(shí)物標(biāo)準(zhǔn)和文本標(biāo)準(zhǔn)同步發(fā)展實(shí)施。

現(xiàn)在，總體上是藥典標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展比較快，但是很多企業(yè)反響很強(qiáng)烈，就是有很多標(biāo)準(zhǔn)品買不著，這當(dāng)然有體制問題、機(jī)制問題，如果不能有效地解決問題，早晚中藥的標(biāo)準(zhǔn)也將被外國所控制。許多年以來，西方感興趣的就是與我們開展藥材標(biāo)準(zhǔn)方面的交流，他們希望通過合作交流拿到我們的真材實(shí)料供他們研究，他們把標(biāo)準(zhǔn)建立起來了，最后達(dá)到控制的目的。現(xiàn)在從上到下，沒有引起高度的關(guān)注，雖然對(duì)進(jìn)口藥品有嚴(yán)格的審批程序，但是對(duì)于判別進(jìn)口藥品是否合格的標(biāo)準(zhǔn)品和進(jìn)口的藥品輔料沒有監(jiān)管要求。外國的標(biāo)準(zhǔn)品、藥用輔料進(jìn)人中國市場(chǎng)長驅(qū)直人，如美國藥典會(huì)上海辦事處現(xiàn)在一二十個(gè)人，去年上海辦事處在中國市場(chǎng)銷售標(biāo)準(zhǔn)品達(dá)3000萬美元。我國改革開放已經(jīng)幾十年了，但好像有些人還有崇洋媚外的思想，跟國外開展交流與合作，沒有充分考慮國家戰(zhàn)略利益，對(duì)人家的合作意圖沒有高度關(guān)注，我認(rèn)為這是非常嚴(yán)重的問題，不能還是停留在改革開放初期那樣。

因此，在座的有領(lǐng)導(dǎo)，有大專家，我們要共同呼吁建立中國中藥天然藥物藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)國家數(shù)據(jù)庫，這是必須要趕快做的一件大事。同時(shí)，國家號(hào)召科學(xué)發(fā)展，在藥品監(jiān)管、包括整個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的制訂過程中，必須要把握好藥品標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)、規(guī)范、實(shí)用、經(jīng)濟(jì)、合理的發(fā)展導(dǎo)向，要采取全面、系統(tǒng)、立體、多元、整體控制的方法和措施，確保藥品安全有效可控。要防范和杜絕相當(dāng)長時(shí)間以來存在的中藥跟著植化走，植化跟著化藥走，化藥跟著國外走的被動(dòng)狀況，中藥是一個(gè)復(fù)雜體系，一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)并不能表達(dá)內(nèi)在的東西。一個(gè)復(fù)雜體，如用一個(gè)指標(biāo)或者多個(gè)指標(biāo)成分測(cè)控，解決不了內(nèi)在的根本問題。中藥要采取全面、系統(tǒng)、立體、多元、整體控制的方法和措施，這樣才能確保藥品安全有效和可控。

中藥標(biāo)準(zhǔn)要建立并采用適合中藥特點(diǎn)、中藥特色的整體控制質(zhì)量的新體系和新模式，現(xiàn)在已經(jīng)有了新的舉措，一定要對(duì)已經(jīng)形成的切實(shí)可行的方法、實(shí)用技術(shù)進(jìn)行推廣普及，在抓好推廣的前提下再搞創(chuàng)新。過去，諸多藥品質(zhì)量控制的新技術(shù)、新方法只是在某個(gè)品種做個(gè)試點(diǎn)，僅作為亮點(diǎn)宣傳，晾在那里，就是不抓推廣。如山茱英，原來測(cè)控熊果酸，這成分太容易得到了，現(xiàn)在處方中有山茱英的中成藥大部分還是在測(cè)控熊果酸，因?yàn)榘凑諛?biāo)準(zhǔn)測(cè)熊果酸符合要求，所以出現(xiàn)“合格”的假藥而不能進(jìn)行處罰。我們要全面整理現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)，淘汰那些不科學(xué)、不合理的標(biāo)準(zhǔn)，尤其是要及時(shí)地全面消除那些造假藥者喜歡、也很容易達(dá)到但缺乏科學(xué)性的標(biāo)準(zhǔn)。

我們強(qiáng)調(diào)要從整體控制人手，弱化簡(jiǎn)單的含量測(cè)定概念，主要推行并實(shí)施特征圖譜、一測(cè)多評(píng)、對(duì)照提取物等，避免用簡(jiǎn)單的方法解決復(fù)雜的問題。同時(shí)，依據(jù)中醫(yī)藥理論，要優(yōu)先控制君臣藥，現(xiàn)在有很多標(biāo)準(zhǔn)，搞毫無特征且無關(guān)緊要的成分控制，初看起來還覺得標(biāo)準(zhǔn)不錯(cuò)，其實(shí)完全經(jīng)不起推敲。我認(rèn)為必須優(yōu)先控制君臣藥，要以中藥材的標(biāo)準(zhǔn)化為龍頭，要將飲片標(biāo)準(zhǔn)、提取物標(biāo)準(zhǔn)和中成藥標(biāo)準(zhǔn)提高有機(jī)聯(lián)動(dòng)，達(dá)到系統(tǒng)性整體提高標(biāo)準(zhǔn)，保證藥品的質(zhì)量。過去多是各搞各的標(biāo)準(zhǔn)，不考慮系統(tǒng)性和整體性，藥材標(biāo)準(zhǔn)提高了，其他相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)不響應(yīng)、不跟進(jìn)。因此，藥品標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)化完善和提高，必須要聯(lián)動(dòng)，從藥材到成藥的控制標(biāo)準(zhǔn)修訂要聯(lián)動(dòng)，同時(shí)對(duì)所有系列產(chǎn)品不同劑型的標(biāo)準(zhǔn)提高要聯(lián)動(dòng)，要整體提高不留死角，這方面一直是非常薄弱的。

前面兩位專家講到藥材的道地性問題，我認(rèn)為現(xiàn)在好的藥材、道地藥材或者說CAP基地出來的藥材質(zhì)量很好，但是我們沒有一個(gè)系統(tǒng)的規(guī)范要求。

到目前為止，在流通的商品中，藥材飲片的包裝與流通標(biāo)準(zhǔn)一直沒有得到改進(jìn)，幾乎還是靠麻包編織袋，原本購進(jìn)來的貨是合格的，由于沒有保質(zhì)期規(guī)定，投人使用時(shí)就未必合格了，長期以來沒有調(diào)整思路。比如說穿心蓮，主要成分是穿心蓮內(nèi)醋，如在南京，開放式放置一年以上，其有效物質(zhì)丟失50%以上；若放在密閉的容器里，自然放置一年則基本穩(wěn)定，這說明在存放溫度條件相同情況下，有沒有合適的包裝，對(duì)于藥材或飲片品質(zhì)的影響至關(guān)重要。但是，長期以來沒有關(guān)注藥材包裝、儲(chǔ)存條件以及保質(zhì)期問題。一個(gè)常規(guī)生產(chǎn)的品種，像雙黃連注射劑，生產(chǎn)用的藥材存放平均要一年半以上，壓庫一年多的藥材很多成分就丟失了，但就是沒有解決這個(gè)長期存在的普遍性問題。因此，要通過標(biāo)準(zhǔn)的完善，徹底解決長期形成的陋習(xí)，對(duì)包裝、對(duì)儲(chǔ)藏條件或者對(duì)藥材飲片的保質(zhì)期要有明確的規(guī)定。實(shí)施系統(tǒng)整體優(yōu)化，促使藥品生產(chǎn)企業(yè)必須按法定處方真實(shí)投料，必須投合格的原輔料，必須按規(guī)定的工藝組織生產(chǎn)，這三者缺一不可，如果有一項(xiàng)達(dá)不到，就不可能合格達(dá)標(biāo)。今后，中藥標(biāo)準(zhǔn)就要堅(jiān)定不移地朝著這個(gè)目標(biāo)努力創(chuàng)新和實(shí)施。

自古以來，中藥發(fā)展的前提是藥材，這是物質(zhì)基礎(chǔ)，我認(rèn)為解決藥材資源問題、藥材的品質(zhì)問題至關(guān)重要。所以應(yīng)該進(jìn)行大膽探索，鼓勵(lì)人工栽培繁育品種進(jìn)人藥典。如2010年版《中國藥典》收載的川貝母藥材標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過DNA確認(rèn)符合要求，今后應(yīng)該更大力度促進(jìn)推動(dòng)人工培育藥材進(jìn)人藥典，這對(duì)于保護(hù)藥材資源非常重要。中國藥典不能成為破壞資源、破壞生態(tài)的載體。所以，我們要長期樹一起保護(hù)資源的大旗，一方面要鼓勵(lì)野生藥材通過人工馴化種植成功的品種優(yōu)先上藥典，另一方面，對(duì)于那些資源緊缺、需求矛盾突出，尤其在國際保護(hù)公約名錄中的品種，我們要積極引導(dǎo)扶持人工種植養(yǎng)殖，從標(biāo)準(zhǔn)的角度給它一條出路。

為了推動(dòng)2010版藥典更快發(fā)展，我們委托藥用植物所做幾件大事，一個(gè)是對(duì)于種植藥材上藥典要有技術(shù)規(guī)范和要求，有一套原則和制度，前不久已經(jīng)討論了，瀕危藥材保護(hù)物種要加強(qiáng)。陳士林所長剛才也講到了，我們也開始對(duì)藥材上條形碼，做一個(gè)新的標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容增加進(jìn)來。同時(shí)原則上還要對(duì)環(huán)境、生態(tài)有依存性的藥材一一解決，包括采收、加工前處理等，要從源頭上、根本上、技術(shù)上、管理上解決一些實(shí)質(zhì)性的問題。如果很多藥材儲(chǔ)存條件、包裝條件有問題的話，其品質(zhì)就會(huì)出問題，成本就增加很大，所以要從源頭解決問題。

藥品標(biāo)準(zhǔn)的完善和提升，不是一個(gè)簡(jiǎn)單的問題，而是一個(gè)系統(tǒng)工程，涉及政策、法規(guī)、技術(shù)各方面，要本著對(duì)公眾健康高度負(fù)責(zé)的態(tài)度對(duì)待。我曾經(jīng)提出來，科研要為標(biāo)準(zhǔn)服務(wù)，標(biāo)準(zhǔn)要為監(jiān)管服務(wù)，監(jiān)管要為公眾服務(wù)的標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)展戰(zhàn)略；必須堅(jiān)持發(fā)展綠色藥品，建立安全標(biāo)準(zhǔn)，保障藥品的可持續(xù)發(fā)展，尤其是中藥，可持續(xù)發(fā)展問題更加突出。藥品標(biāo)準(zhǔn)的制修訂工作，必須堅(jiān)持系統(tǒng)考慮、整體規(guī)劃、分類要求、分步實(shí)施、有序推進(jìn)、均衡發(fā)展的工作方式方法。總而言之，要采取一系列行之有效的措施，全面提升藥品標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性、有效性和實(shí)用性，堅(jiān)決杜絕由于藥品標(biāo)準(zhǔn)的缺陷而導(dǎo)致“合格的假藥”現(xiàn)象，現(xiàn)在這個(gè)問題是到了迫切需要解決的時(shí)候了，機(jī)不可失，時(shí)不再來。

對(duì)于中藥更是如此，不能簡(jiǎn)單搞個(gè)含量測(cè)定就是標(biāo)準(zhǔn)了。當(dāng)然，標(biāo)準(zhǔn)要講究先進(jìn)性和實(shí)用性，但也不是越高越好，如果簡(jiǎn)單且易操作的方法能有效控制藥品質(zhì)量，這就是好方法，其標(biāo)準(zhǔn)就是好標(biāo)準(zhǔn)。我認(rèn)為繁榮發(fā)展現(xiàn)代中藥，要保障安全有效、穩(wěn)定可控，應(yīng)該引導(dǎo)建立推行對(duì)多來源的藥材按比例勾兌投料提取、提取物半成品控制質(zhì)量的方法，以達(dá)到有效控制成品的質(zhì)量。中藥有很多同品種，實(shí)際上由于用的藥材來源不一樣，工藝可能都不一樣，實(shí)際上不是同一個(gè)藥，這是中藥業(yè)存在的一個(gè)突出問題。

要保證中藥質(zhì)量均一、穩(wěn)定、可控，我認(rèn)為要通過對(duì)半成品進(jìn)行有效控制，真正達(dá)到產(chǎn)品質(zhì)量均一，使用有效。中醫(yī)藥理論的核心價(jià)值是性味歸經(jīng)，先有性味歸經(jīng)，后有功能主治。然而，現(xiàn)在很多中藥品種脫離性味歸經(jīng)實(shí)質(zhì)，過度張揚(yáng)和夸大宣傳功能主治，完全違背了中醫(yī)藥理論，這方面今后從標(biāo)準(zhǔn)角度還要進(jìn)一步的規(guī)范和完善。昨天張伯禮院士講到中藥二次開發(fā)問題，我認(rèn)為搞好中藥二次開發(fā)至關(guān)重要，尤其是應(yīng)該優(yōu)先考慮發(fā)展小復(fù)方制劑、小復(fù)方品種。而現(xiàn)在動(dòng)不動(dòng)就搞好幾十味藥的方子，這是勞民傷財(cái)，可以簡(jiǎn)化大處方，同時(shí)要從優(yōu)化處方、優(yōu)化工藝、優(yōu)化劑型，從安全性方面下功夫，達(dá)到減味增效、減量增效、減毒增效的目的，節(jié)約藥用資源，節(jié)約生產(chǎn)成本，減少投人，增加效益，保障可持續(xù)發(fā)展。

現(xiàn)在很多中藥方使用藥材很多，但是療效不突出，完全就是浪費(fèi)，沒有做到綠色低耗。所以，在2015年版藥典編制綱要中首次提出，要有一個(gè)新的方法，對(duì)中藥系列產(chǎn)品要建立通用標(biāo)準(zhǔn)。如現(xiàn)行的中國藥典上，六味地黃系列收了5個(gè)不同的標(biāo)準(zhǔn)，仔細(xì)看有一些差距是比較明顯的，控制的成分指標(biāo)不一樣，對(duì)于不同劑型的系列品種，我們要建立通用標(biāo)準(zhǔn)，該控的都要有控制，同一品種的功效一樣，就不能有選擇性地測(cè)控項(xiàng)目，要一視同仁。我認(rèn)為，有2個(gè)劑型以上的系列產(chǎn)品都要建立通用標(biāo)準(zhǔn)。無論是藥典收錄的品種，還是不在藥典上的同類品種要提高都提高，不是說藥典品種就提高，藥典以外就不提高。藥典是法典，經(jīng)過藥典收錄的品種要對(duì)規(guī)格、劑型方面進(jìn)行梳理，現(xiàn)在藥典里有些劑型、規(guī)格并不合理，尚有缺陷，今后要不斷加以改進(jìn)、完善和規(guī)范化。

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3、閆希軍：我國新藥注冊(cè)法規(guī)的國際化瓶頸

我接著宋瑞霖會(huì)長的話說。他講了一個(gè)非常關(guān)鍵的問題，就是思想解放的問題，思維方式解放的問題。我舉兩個(gè)例子，我們第一次拿到IND的時(shí)候，當(dāng)時(shí)沒有錢，不像今天這樣可以支付。美國FDA說在中國也能做臨床，后來就遇到一個(gè)法律問題。科技部帶著我們國際化，中醫(yī)藥局帶著我們國際化，最后回來以后要在中國做臨床的時(shí)候，國家食品藥品監(jiān)督管理局的領(lǐng)導(dǎo)解釋說不能批，在中國批準(zhǔn)已經(jīng)上市的，怎么會(huì)按照美國FDA的要求再批準(zhǔn)做臨床研究呢？這是主權(quán)的問題。為什么當(dāng)時(shí)就把這個(gè)事擱置了這么長時(shí)間呢？一個(gè)是法律上走不通，往外走是瓶頸，往回走也是瓶頸，第一個(gè)瓶頸耽誤了這么長時(shí)間。這次我們終于熬出來了，干脆就外面干!馬上又遇到下一個(gè)問題，在美國FDA批準(zhǔn)全世界中藥產(chǎn)品的時(shí)候，這些技術(shù)怎么回來，這又是一個(gè)瓶頸。我找國家食品藥品監(jiān)督管理局，我說如果我們把中藥科技提升、標(biāo)準(zhǔn)體系化建立起來，西方人可以使用中藥了，可最好的技術(shù)卻拿不回中國來用。如果在中國使用又成為一種新藥了，你得再從頭研究。我把這個(gè)觀點(diǎn)亮出來，請(qǐng)教在座的領(lǐng)導(dǎo)中國新藥審批技術(shù)研究的首席專家，經(jīng)過西方認(rèn)可的、科技研究的新標(biāo)準(zhǔn)體系化的技術(shù)怎么回來？

在做復(fù)方丹參滴丸Ⅱ期臨床研究的時(shí)候，小劑量也有效，也有顯著的醫(yī)學(xué)意義，大劑量比小劑量效果好。這次我們又重新構(gòu)劃了一個(gè)小劑量和大劑量的臨床試驗(yàn)，如果做出來這個(gè)效果，F(xiàn)DA經(jīng)過權(quán)衡這幾個(gè)劑量，最后會(huì)批準(zhǔn)一個(gè)最好的劑量。這樣的話，在國外是在臨床上通過現(xiàn)代醫(yī)學(xué)方法體系驗(yàn)證的中國中藥，這個(gè)劑量是最有效的，對(duì)這個(gè)難度的適應(yīng)證是最有效的，但是這種技術(shù)從法規(guī)上是回不來的，中國人就享受不到這個(gè)技術(shù)成果，這也是我希望帶人這次沙龍的問題。

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4、果德安：中藥國際化重在閨述科學(xué)證據(jù)

今天是沙龍，大家可以隨便談，敞開談。我想講幾點(diǎn)，今天的主題是關(guān)鍵瓶頸和實(shí)現(xiàn)路徑，問題太大了。有幾點(diǎn)方來英總結(jié)得很好，我感覺我在國際上交流了很多，我每年開會(huì)10次以上，有點(diǎn)多了，但是我覺得很重要，這種溝通交流是很重要的方面，包括跟老外的交流。我們中醫(yī)藥產(chǎn)品要國際化，但自己不夠硬，這是最核心的，我們自己有很多問題回答不了，人家問起來我們也回答不了。

另外，中藥是中醫(yī)理論指導(dǎo)下的產(chǎn)品，理論指導(dǎo)下還有一定難度。你理論很好，F(xiàn)DA不反對(duì)你，但是需要證據(jù)，老外是講理的，只要你給他證據(jù)，有效性的證據(jù)、安全性的證據(jù)、標(biāo)準(zhǔn)一致性的證據(jù)，我認(rèn)為這是核心。如果有充分的證據(jù)，如果填補(bǔ)他們治療疾病方面的空自，他一定會(huì)主動(dòng)求你，而不是我們說服他，我們一定要考慮這點(diǎn)。

第三，中藥進(jìn)人國際還是需要循序漸進(jìn)的。天士力集團(tuán)于1996年開始探索，到現(xiàn)在已經(jīng)16年了，進(jìn)人且期臨床是很大的進(jìn)步。那時(shí)候太早，缺的東西更多，甚至連溝通都沒有，這就要交朋友，跟老外交朋友，說服他，人本性是一致的，慢慢認(rèn)可這個(gè)人以后，給他一些證據(jù)他會(huì)逐漸地認(rèn)可、逐漸地與你交流。

還有一個(gè)問題就是標(biāo)準(zhǔn)。美國藥典、歐洲藥典，沒有關(guān)于中藥的，突然給他中藥，他覺得太突然，接受不了。這就是理念上的問題。

最后一個(gè)問題，像宋瑞霖會(huì)長說的，要解放思想，要有一種胸懷，一定要自強(qiáng)，還是要有證據(jù)。比如，宣傳最多的丹參和靈芝都進(jìn)美國藥典了，因?yàn)楹芏嘧C據(jù)在這兒，發(fā)表了很多國際論文，這就是證據(jù)。一定要有胸襟，聽得進(jìn)批評(píng)，不要上來就反對(duì)，一定要跟他們交流，他們說的我們認(rèn)可，但是要有一個(gè)過程，也不要希望幾千年經(jīng)驗(yàn)的東西一下子拿出充足的科學(xué)證據(jù)，很多對(duì)象還不清楚，一種西藥還發(fā)現(xiàn)很多靶點(diǎn)呢。所以說要慢慢交流，他們會(huì)覺得中醫(yī)不是封閉的，一定要拿出證據(jù)來，中醫(yī)理論這么多，我認(rèn)為一定要拿出跟現(xiàn)代科學(xué)對(duì)接的東西來，而不是談套話。