生物催化在綠色化學中的應用
- 作者：
- 安徽新天源建設咨詢有限公司
- 最后修訂：
- 2020-07-03 15:33:30
摘要：
目錄
【簡介】
化學工業導致的環境污染是人類健康生活的大患。生物催化是在化學反應的源頭解決污染的問題，是實現綠化化學的方向，業已在藥物綠色工藝中得到應用。本次學術沙龍旨在提供交流生物催化技術的平臺，並就藥企與研究所面臨的的困難以及政府在科研導向和監管方面的主體責任作探討。
【主持人致辭】
唐圣明：當今化學工業向大氣、水和土壤等排放了大量有毒、有害的物質。綠色化學研究主要是圍繞化學反應、原料、催化劑、溶劑和產品的綠色化而開展，以減少向環境排放廢物，生產環境友好的產品。生物催化是指利用酶或者生物有機體作為催化劑進行化學轉化的過程。由于生物催化過程具有高效、高選擇性、條件溫和、環境友好等優點,因此成為實現綠色化學的重要方法，也日益用于藥物綠色工藝。環繞上述主題，今天的學術沙龍有兩個精彩的報告，報告結束后進行自由討論，希望各位專家暢所欲言，發表真知灼見。發言的時間每人5分鐘，時間自己掌握，謝謝大家。
【主旨報告】
李祖義：生物催化在綠色化學研究中的應用
我的報告分四部分：1）化學工業對環境日益嚴重的危害性。據Science雜志2015年報道,海洋塑料垃圾每年新增8百萬噸,太平洋出現的塑料垃圾群島面積有三個法國大。我國市售海鹽每公斤含塑料微粒550-681個。1993年,美國僅按化學工業 365種有毒物質計，總排放量為 30億磅。1992年美國化學工業的費用，包括廢物控制、處理和埋放 ,環保監測、達標 ,事故責任賠償等， 化了1150億美元,清理已污染地區又花去 7000億美元。從環保、經濟和社會的要求看，化學工業不宜再承擔使用和產生有毒有害物質的費用，需要研發從源頭上減少和消除污染的綠色化學。
2）綠色化學應運而生。美國 1990 年通過的“防止污染行動”法案中首次出現了“綠色化學”一詞。綠色化學的核心觀點是利用化學原理從源頭上減少和消除工業生產對環境的污染，反應物的原子全部轉化為期望的最終產物，所以“綠色化學”又稱作環境無害化學。綠色化學研究主要是圍繞化學反應、原料、催化劑、溶劑和產品的綠色化而開展，一方面遵循綠色設計的原則，即充分利用資源和能源，采用無毒、無害的原料，在無毒、無害的條件下進行反應，以減少向環境排放廢物；另一方面遵循原子經濟的原則 ，實現“零排放”;生產環境友好的產品。1994年我國啟動“環境友好石油化工催化化學與化學反應工程”，開始將綠色化學的基礎研究作為支持的重要方向。美國在 1995 年設立“總統綠色化學挑戰獎”，這是世界上首次由一個國家的政府出臺的對綠色化學實行獎勵的政策，旨在促進防止污染和工業生態平衡。
3）生物催化技術的崛起。生物催化是指利用酶或者生物有機體（細胞、細胞器、組織等）作為催化劑進行化學轉化的過程，這種反應過程又稱為生物轉化。生物催化通常有 2 種催化模式，一種是在液相中通過游離的細胞或酶催化，另一種是采用固定化技術將酶或細胞固定在惰性固體表面后再進行催化。由于固定化可以使酶或細胞的穩定性增加，易從反應系統中分離，且易于控制，可循環利用，并且便于運輸和貯存，有利于自動化生產。自 20 世紀60 年代以來，越來越多的固定化催化被廣泛應用在工業生產、化學分析和醫藥等領域。由于生物催化過程具有高效、高選擇性、條件溫和、環境友好等優點,因此成為可持續發展過程中替代和拓展傳統有機化學合成的重要方法 。生物反應過程多以光合產物-生物質為原料 ,這些物質是一種取之不盡的再生資源 ,再生資源的利用可逐步減少對終究會枯竭的礦物資源 (石油、煤、天然氣等 )的依賴 ,而且生物反應過程產生的廢棄物危害程度一般較小 ,生物反應過程本身也是環境污染治理的一種重要手段 ,在處理各種廢棄物時往往還能獲得有價值的產品 (燃料 ,化工原料等 )。因此,生物反應過程體現出原料綠色化 、反應綠色化及產品綠色化，以生物反應為載體的生物催化是名副其實的綠色科技 。
4））生物催化在綠色化學中的應用。手性是安全性和藥效的關鍵因素，生物催化是獲得手性藥物和中間體最有前景的手段之一。美國輝瑞公司利用酶催化技術生產降血脂藥阿劃他汀。利用蘋果加工過程中的廢棄物-蘋果籽粉作為天然酶源可以有效合成紅景天苷等一系列天然糖糖苷產品。最近，美國和歐洲的法律規定，“天然”香料只能用物理過程從天然原料中萃取，或用酶/微生物工藝制備以區別“擬天然香料”。生物催化業已成為化學品合成的支柱之一，可以生產有特殊功能、性能、用途和環境友好的化工新材料。
【邀請報告】
湯文軍：科技創新和藥物綠色化學
中國五千年文明史，從丹藥、中草藥到青霉素疫苗，再到青蒿素里程碑的工作是值得驕傲的。目前中國原料藥產能和出口規模位居全球第一，醫藥市場規模已位列世界第二。但仿制藥前景堪憂，原料藥產業結構面臨急劇調整，環保方面、節能減排、仿制藥質控方面的藥物一致性評價要求，對于每一個企業來說都是非常嚴峻考驗。世界在變化，變化是常數。如何適應仿制藥或者是新藥研究的變化？唯一的途徑就是科技創新和藥品綠色工藝，完全的仿制如今已沒有出路，綠色工藝可以使藥物的質量更高、成本更低、環境更友好。我們在藥物工藝上做了三件事情：
一、發展更簡短、經濟和綠色的工藝路線。 對于治療心血管阻塞和心絞痛的藥物NHE抑制劑，老工藝路線需要14步，總收率17%；我們通過對分子的剖析，新工藝只用了5步反應，收率達到43%，成本和污染降低80%，三個月實現3.4公斤價值的工作。再比如說二型糖尿病治療藥11β-HSD，藥物分子非常復雜，原料藥物分子要實現15步反應，我們采用新型環和反應和高效不對稱氫化反應，達到總路線7步，收率38%。免疫抑制劑 Dalesconol A 過去僅有一消旋合成報道，需要17步，1.8%總收率；我們首次采用對映選擇性合成，達到了9步，12%的總收率的克級規模制備。
二、探索更高效的催化劑和催化反應；探索更高效的催化劑和催化反應的方向是不對稱催化，不對稱催化中的核心問題是效率和選擇性。在過去將近五十年的研究中，我們發展了有機磷配體概念，它有非常好的物化性能，能系統調節配體的電子和空間效應。舉個高效偶聯例子，以前的工藝中我們需要0.2%催化劑，我們用N法則配體需要0.002%，過去一年需要3千公斤催化劑，后來只需要20公斤。這里最關鍵的問題是配體上面加了環以后更加穩定，而且讓催化效率非常高。除此以外，我們發展了獨特的配體，可以用在手性藥物合成方面，用在三級醇的高效合成上，形成了艾司西肽普蘭的高效合成。對我們男同胞來說有前列腺炎的抑制作用。
三、挖掘更強大、條件溫和的合成方法。發展更強大、條件溫和的合成方法，需要高效的合成策略，更需要能通用的反應。以前很少實現在分子新藥的研究上，關鍵沒有能力實現分子的高效合成，與傳統的消旋合成功能完全不一樣，現在我們能夠高效實現不對稱偶聯構筑手性天然藥物。最近我們做棉酚立體選擇性合成，原來的合成方法，要17步合成半棉酚，總收率9%。現在我們在實驗室研究過程中采用高效的芳基烷基偶聯，只需要6步，就實現半棉酚結構。這些方法對于新藥研究或者工藝上我們可以有很大的促進作用。
【討論與交流】
雷肇祖：說起綠色化學我覺得我們的情況很嚴重，問題很大。生活在中華人民共和國的土地上，我們都受到三大包圍，一個就是空氣等環境污染，還有土壤和水質的污染，這三方面的問題對我們的生活造成很大的影響。現在我們吃東西都怕。我家以前吃比較純凈的鹽，說有添加劑，我不太放心，就改吃粗一點的海鹽，結果今天我聽到說海鹽里邊有那么多的微塑料。還有剛才的圖片說了英國女王她最近在微信中間向塑料吸管宣戰，這樣一個溫文爾雅的高齡老太太要向塑料圈宣戰。塑料污染實在非常觸目驚心！
什么時候可以用到生物降解的塑料呢？這是我們最終的目的。我們工業微生所接觸乳酸比較早。乳酸有兩個異構體，D乳酸和L乳酸。上世紀二三十年代發現乳酸可以聚合，當初認為聚合不好，為什么呢？它很脆弱，它非常的容易分解，派不上用場。上世紀七八十年代發現這是一個好的性狀，因為它有生物可降解、環境友好。基于這樣的特性，人們拼命地想辦法把它聚合起來，分子越大越好，可以做生物的植入體和醫藥骨骼等。問題是商家的要求成本越低越好，質量越高越好，而我們從乳酸聚合成聚乳酸要求乳酸非常純的，要降到比塑料的價格低，這是一個難度。另外一個難度就是乳酸要用到淀粉，淀粉就是糧食，這又是成本的問題。最近我們工微所下屬的生物技術公司技術上有一點突破，把成本降下來。另外，我們不用糧食而用其它生物質地做乳酸。據聯合國的估計，全世界的生物質有50億噸各種各樣植物、廢物等等可以用起來，那是無限制的。聚乳酸商品化后，有了很大的產量，成本會大幅下降。李教授說在日本的愛知世博會上已經用了真正的可降解的東西，我們可惜還是口頭上的，希望政府切實把這項工作抓起來。
張志鴻：今天參加會議給我帶來很多的啟發和科普性，特別李教授講到土壤的污染以前很少考慮。我想提個問題，怎么樣在綠色化學里構建我們的綠色的家園？除了空氣污染、水污染、土壤污染，我們一半的時間都是待在建筑物里邊，就是我們所住在的建筑、家具，是我們密切接觸的，這里面我想肯定也存在不少的污染的問題，在這個里面有沒有我們的用武之地？最簡單的是現代家具如何消除大家的危害等等？
湯文軍：家具要用到我們現在講的很多黏合劑，黏合劑材料要更加綠色環保。生物質材料肯定是綠色的，黏合用什么的材料是一定非常重要的問題。我們的日常生活中，涉及綠色的化學問題太多了。說到底還是科學分析要從原料出發，什么樣的材料對人體有健康積極的意義，我們就應該去發展有一些可持續發展的東西，無論是工藝、技術方面的，可以為我們的日常生活提供許多幫助。
李祖義：原來我們老祖宗的生活方式都比較簡單，現在看來都比較健康。自從化學化工出來了以后，物質豐富了，但對環境污染卻是很大的。要是回到原來老祖宗的生活方式，有的倒反比現在好。以前你的家居都是松木雜木的，現在你說家居都是膠合板，原來都沒有，所以時代的發展有好的也有壞的，這是比較矛盾的。生物技術的應用到現在為止還是一個開始，一定要在成本上和化學上要比得過才有發展的潛力，否則要發展的話很困難。剛才講的聚乳酸也是，我們國家搞的很少，就有成本的問題，你跟化學塑料包裝還是比不了。消除家具污染這個問題隨著生物技術的發展推廣，前途是有的，有一個過程。
劉銘君：化學合成藥在藥物領域是大頭，盡管對化學藥也有觀點不一的評價，但是現在咱們也得承認我們國家人民的生命延長了那么多，實際上和我們醫藥領域的發展分不開。我長期在藥廠搞企業管理，現在的制藥企業最大的問題是我們的新藥創制和研發實在太差了，太急功近利了，要么國外引進。老百姓知道進口藥物那么貴，得了大病以后傾家蕩產。我們自己研發的一類新藥屈指可數，而且有些產品研發出來也不能成批生產。我們廠研發的一類新藥利福噴丁，一周吃一次就可以，但是賣不掉，我們花了那么大的力氣，科研人員好不容易搞出來，結果沒有在臨床上得到很好的應用。還有比如說手性藥物，實際上這個領域我們國家研發也有四五十年的歷史，真正運用于臨床也有二十年的歷史，但是這一塊我們覺得的現在還是不夠。口號講的很好，化學出好藥，制好藥，是這么回事，臨床效果怎么樣關鍵是藥物本身，如果藥物本身手性L有用D沒用，混在一起吃療效肯定有問題。所以我就覺得倆位專家的團隊真的是對我們社會和制藥領域來說非常好，不知道你們現在和上藥集團有沒有合作，我建議下回我給你們牽線，以前中科院藥物所和我們關系好得不得了，他們不要錢，都是這樣合作的。現在都講錢，我們要反思，科學家的科研成果要轉化為生產力為社會所利用，這是非常重要的。
吳滿平：我是搞生物化學的，搞疾病發病的機理方面，但是我對于環境的保護、衛生方面我一直非常關注這個領域。隨著國家的發展，環境污染加劇。以前我們國家不太重視這方面的問題，只關注國民經濟GDP高就覺得很好。于是問題出來了，各種各樣疾病發病率越來越高。現在才開始重視，實際上存在大量的問題。 前一段時間，全民都在議論紛紛的兩大問題，一個是塑料袋，塑料袋越來越普遍，我們國家10年前就頒布了“限塑令”，雖然在控制，但還是大量地流出，你到小商店去買早點都是一個一個塑料袋。另外一個就是地溝油的問題，地溝油困擾了很久，老百姓都怕了。隨著工業發展和人類生活水平的發展，許多新品種新東西會有兩面性，比如一個藥物可以治病也傷身，問題是怎么處理？像地溝油，我看到的報道，已經可以生物處理，可以用于汽車，類似于替代汽油，這是國家非常好的發展方面。 還有塑料袋的處理，可降解的塑料袋講了很多年，怎么利用這里可能還存在現在成本比較高，但是一定要沿著這個方向去做，努力改編工藝使得成本降低，能夠廣泛地推廣，這個方向肯定是沒有錯的。
我們院里以前合成藥物，走進大樓走過就是一股污染的味道，我們教研室的退休老師是發生癌癥死亡率最高的。他整天接觸，后來我們進行了改造，但是進去還是一股污染味道。 所以怎么樣在化學合成方面采用綠色的工藝去減少污染？今天我第一次聽到可使用各種各樣的配體，雖然我不搞這個領域但是我平時也蠻關心的，聽了以后收獲很大的。
鄧敏智：湯教授秀了一些他的工作，他設計合成了很多的配體用于藥物合成，與原來的合成路線相比，減少了3倍，成本和污染價也降低了，綠色工藝確實好。
我有個問題，你合成了好多的配體，二三十種，我覺得可能空間密度大了，就能夠有高效偶聯可以做，還有我想芳基、烯基容易偶聯，對于仲烷基成功率高嗎？我對你那個東西很感興趣，覺得很有發展前途，你已經領先在藥物綠色工藝上成功改變原來的路線，是不是還能夠在更多的藥物工藝上再擴展？另外，原先三維藥廠與我們有機所有合作，但是我們現在所企聯合越來越差，這是一個嚴重的問題。我覺得我們國家要各方面趕超應該加強聯合。
吳滿平：我們國家的新藥研發為什么造成這樣的局面？跟國外的比實在是沒辦法比，差距太大了。你看國外研發的新藥的重點都是企業，研發的資金大概占收人的30%-40%。我們國家企業都是很小的，企業沒辦法投入大量的資金。我們國家的新藥研發都是在研究室、高校，高校和研究所。經費哪里來？從國家的自然科學基金或者是專項基金，少得可憐，臨床前研究有這么多階段，這么點錢怎么能完成？而且轉讓過程一直有問題。我搞的幾個產品和一類新藥，都是到了后來企業不肯干了，因為需要比較大的投入，它沒辦法再投入。所以研究所、高校很少通過與企業單位的合作完成這件事情。這個問題不解決，我們新藥的研發速度永遠趕不上西方國家。不是我們笨，是我們的制度已經形成了，體制有問題。
鄧敏智：我一直有個問題，印度為什么做得比我們好？
吳滿平：印度和我們國家完全不一樣，我們國家仿制能力很強，但專利把中國套住了，到現在為止美國還在罵中國不遵守專利。印度沒有這個問題，所以不是講印度比我們強，它做出來的藥仿制沒有這么大的成本，藥品的價格自然要低很多。我們加入了WTO以后，要等專利二三十年到期了再仿制，這時候再做太晚了。
劉銘君：上海的醫藥企業以前主要受到三廢治理方面的約束，上藥集團下面的化學合成藥廠大多數都關掉了，特別是前期的合成部分，目前基本上只有精制還留在上海。另外，因為化學合成效益沒有制劑效益好，所以重點放到了制劑。現在吃到苦頭了，好藥人家不賣你了，你原料藥不搞，人家發明好的原料藥怎么會賣給你制劑廠呢？我們國家最大的是體制機制問題，我們還是有很多的能人，但國有企業的領導都有任期，做得好的提升了，人走了，前任的事情后任接上來是新官不理舊賬。現在企業家很多都搞年薪制，真正有長遠打算把企業當作事業干的也有，但是不多，因為總想在自己的任期里盡可能地把業績體現出來，坐在位置上怕交不了賬。他抓什么呢？首先是抓市場的，市場銷售見效快。投一個新藥沒有十年不行，人民幣沒有幾個億投下去不可能出來新藥。急功近利怎么行，這種體制肯定不行，沒有長遠打算。
陳海寶：現在我們大氣污染、土壤污染、水污染是從上到下的污染。現在大氣污染看來有辦法解決了，李克強到日本參觀發現新能源車已經逐步產業化，如果這個在全球推廣，那么汽油污染的問題就不存在了。還有燒煤的問題，三四年左右，我覺得可能在全球范圍內也要解決。水污染，特別是塑料，這是一個非常嚴峻的問題。現在還在不斷地增加，我們每個人都在用，每天都在用，前景怎么樣？乙烯和乳酸這個原料兩個沒辦法比，這個怎么辦？我在大學里學化學，在有機所搞生物，后來派去美國學基因工程，后來一直在所里搞基因工程。今天聽兩位教授的報告，生物催化利用酶可以發生很多化學反應，低效可以改為高效，現在已經有了一些成功的例子。我覺得對我有啟發，怎么樣來改造一些酶，使它更有效？更能夠發揮作用？這個就牽涉到蛋白質酶還有不夠完善的地方，要進一步改善得更好。這個說起來容易做起來難，估計沒有10-20年的話拿不下來，但是如果拿下來的話成本也不會太高。如果把酶改造好使之成為有效的催化劑，生產相對來說比較簡單，現在用基因工程的方法來講比較容易，而且比較穩定地可以得到。在生物催化和綠色化學的這個領域里基因工程是大有用武之地。我想以后有機會在這上面多花功夫，怎么樣改造一些酶使之成為有效的生物催化劑，當然，對這個題目科普一下也是可以的。
王志新：1990年前后，我們所在湖州有個合資企業，外方進來以后，把廠區租下來以后，對表土30公分的深度，請第三方檢測土壤污染的情況是怎樣的，污染情況不能超過他接受的指標，今后歸還也要保持不變。當時就覺得他們對環境保護非常重視。至于講到我們現在受到體制方面的制約，我覺得確實是國家層面需要重視的問題。當年，我們有機所通過實驗廠的中試再發展，這是非常好的環節，現在實驗廠不知道到了什么地方去了，因為上市了以后把股權全部賣掉了。另外，藥物的提效開發不僅是化學合成，實際上中藥也有這樣的問題。最近一個中藥現代化報道，一個團隊由華山醫院一些教授領銜，用現代化學做研究，本來有十幾味中藥組成的，研究發現這十幾味藥有的并不是必須要的，最后改進了處方變成了七味，這個藥進入了美國，通過了FDA，因為它有現代化的化學工作跟上去了。得諾貝爾獎的青蒿素實際上是中藥西做，現在還做了一些青蒿素的衍生物，已進入臨床試驗。發揚光大我國的中醫藥遺產，還有很多有意義的工作可做。
周滌平：聽了李教授和湯教授的發言很受啟發，希望李教授可以把你今天講座的內容整理下來，在我們的雜志上發表一下，起到更大的推動和綠色化學的科普作用。塑料垃圾是化學工業發展導致環境污染的典型例子，海鹽里已經有大量的塑料微粒我第一次聽到，非常震驚。從長遠來說，塑料制品的使用和停用終究取決于人們的理念。如何引導人們在追求方便的同時提升環保意識素養，進而改變消費習慣才是終極的解決方案。只有當全社會的環保意識都更新了，才能直接有效地解決“白色污染”問題。我們的專家在報告中引用了詳實的資料，圖片豐富多彩、形象生動，許多內容深入淺出，是極好的科普素材，適宜在更大、更廣的范圍進行宣講，使綠色化學的環保理念深入人心，發揮潛移默化的作用。
施鴻基：最近看了霍金的遺言，地球再這樣發展下去地球就消失了，我擔心我們人類好像防不勝防。盡管有李教授、湯教授這些大將在防，但不能把所有的問題避免。最近我到了江蘇省污染密集的地方去，他們企業的股票天天跌，說正在治理。我也給他們出了點子，是不是可以以收買的方式，集中焚燒垃圾，生成化肥甚至什么中間體。當然最難弄的是其中的二噁英，要請李老師這樣的科學家幫忙，可是他們的領導不聽。所以我認為單單有方向和辦法，沒有領導的重視還是不行。 中國很大，這里的問題解決了，那里的問題出來了，但逃避肯定不行。
張月華：講到塑料這個問題，我覺得這里比較多的是管理問題。說它在太平洋堆積成島，如果不讓它到海洋里去不就可以了嗎？它們不斷生產出來，說明這個階段使用上還有需求。目前生物可降解塑料還不能完全替代一般塑料，在這個過度期間應該加強管理。還有就是要想出新的辦法把100年才分解提前的塑料分解掉，這個是不是也是科研單位要做的工作？報告里講到手性的問題，可以用的藥比例怎么這么小？剛才李教授講的500多個藥，只有 7個是手性拆分的。我們做藥的企業也要做藥的結構，藥研所當然在做，企業難道不應該做嗎？
湯文軍：中國的藥廠沒有自己的研究員，因為以前我們沒有錢，現在慢慢也有人做，小公司也在做新藥研究。研究所把一期二期三期臨床研究賣給小公司，不同的形式新藥開發都在進行。新藥的研究以后肯定是常態，至于能不能實現像國外這么多的歸併出來大藥廠不敢肯定，但是我們國家在轉型，國家現在也知道基金下來也不是說直接給科研單位，而是和藥廠掛鉤。
杜平中：從藥物整個合成來說，生物制藥在藥物當中的比例占得比較小，在10% - 20%左右，大部分是化學合成，化學合成可能有污染及環境問題比較大。生物催化方面，雖然我們知道酶的反應比較溫和，效益比較高，但是真正使它產業化難度也相當大，絕對不是教科書上講的做一下就可以達到。因為我們單位搞了好幾個生物催化項目，能否在國際競爭中站住腳是很大的問題，最后要能夠在市場能夠站得住，還需要不斷提高。國外的藥很貴，一旦工藝成熟產業化就大幅度下降，整個藥費就降起來了。講起來很容易，但是要突破原有的工藝要花很大的力氣，特別是在市場經濟的情況下，我們研究所現在企業化了，要承擔企業化的費用，每個課題壓力非常大，一個課題要搞五年、十年，對這些事不大容易得到支持。我們的藥物研究所方面，總的來說，規劃應該長遠一些，特別是像生物催化，需要比較長的時間才能夠取得成功，整個藥物的規劃部門能夠給予足夠的支持，我們才能夠在生物制藥方面有所突破。
丁 渝：今天的主題是綠色化學，以前沒有講過綠色的問題。以前為什么不提這個問題？因為量很少，也沒有注意到嚴重的污染問題。隨著化學工業的發展，人類生活水平的提高，化學產品越來越多，危害性也越來越明顯。譬如農藥對環境污染造成生態失衡的問題，化學和化工產品污染造成的影響引起了重視，就提出了綠色化學的課題。這個問題，要從兩個層面來解決，首先要更深入地了解化學變化里面的實質，就像剛才湯教授所做的那些工作，在化學變化上我們是否能夠控制好，就是從更基礎的層面來展望它的規律，努力做到我要什么就生產什么，讓它的變化沿著我們希望的途徑來解決，這就是我們有機所、偏重于技術的研究機構的研究人員，要向更基礎的層面研究化學變化，這也是化學本身將來發展一定會走的一條路。我們要有信心，化學還是要發展的。當然有一段時間。化學已經是人人都怕的，即便是偶爾接觸化學。我知道美國有很多人甚至于不愿意學化學，在美國的化學系里大部分是亞洲人研究生。但是化學是必不可少的，既恨它還得愛它，它給你提供了豐富的產品是無法割舍的，這是搞化學人員的感受。解決綠色化學的一些問題，還是應該要有這個信心。我一直覺得有機所以前是偏重于搞基礎研究的，當然也想與實際應用方面相結合，但是有一些困難。我們的研究人員對實際應用方面不太了解，目標不明確。你的應用到底要解決什么問題我們不太明確，我們比較明確的是發表文章，在學術上有新的成就。至于在應用方面到底有什么問題需要我們去解決並不清楚。企業方面也缺少領軍人物，知道困難在什么地方，但是不知道在我們國家、我們的研究人員當中，那些人可以幫助我來解決問題。國外大企業大藥廠有很高層次的科學家或者藥學家、他們知道自己的企業存在什么問題，也知道現在的學術界高屋建瓴，有那些人搞什么工作，可以解決什么問題，可以把他招來。我們的企業里有沒有這樣層次的科學家？所以這件事情是要兩方面的結合，我們雙方都要努力。像現在的“恒瑞藥業”搞得很好，有自己強大的研發隊伍，一類新藥從基礎做起，進入臨床一期、二期、三期，直到藥品上市。“藥明康德”則是另一種類型，它和一般的藥廠不一樣，以合同委托研究為主。企業提出問題和課題來，可以委托“藥明康德”來幫助解決。現在我們有藥明康德這一類上市公司好幾個，不止一個。“藥明康德”和“恒瑞醫藥”的運作模式對研究所和企業均有借鑒意義。
鄧敏智：我們藥廠的體制機制確是個大問題。藥明康德它接的任務都是國外的，沒有一個是國內的。我們的藥廠體量都不大，搞研發拿不出多少錢。產品研發不會去找藥明康德。國營廠長只考慮幾年，因為他當領導就這么幾年，4-5年以后的事不會去考慮。我們的科研所搞新藥研發也缺錢，評價體系以出論文為主，對藥廠的需求了解也不夠。實際上，我們有機所、藥物所的研發力量比藥明康德強得多。藥明康德2000年剛成立，公司副總裁曾在有機所課題組實習。我們的差距的在哪？我們的企業為什么難以發展壯大？當廠長的人有5-10年的打算嗎？企業的長遠發展如與個人關系不大，只尋求眼前利益，那么企業必然難以發展壯大，有時甚至還會給貪污犯提供了平臺。
張 明：記得上世紀80年代，就提到土壤污染的問題，現在的情況有所改變，有所改善，還有待于進一步解決。說到底還是體制上的問題，許多問題的解決，靠企業還有一定的困難，許多問題主要還是要在政府的層面上來解決問題。今天沙龍參加者大都是退休的老同志，談的問題都能聯系實際，但問題提出來后，怎么解決？我希望能反映到上海和國家管事的領導那里，要由他們來解決。
戴志強：我們的化工制藥企業的現狀，離綠色還很遠。原因是多方面的。首先，我覺得新藥研發與后期工業生產有脫節現象。候選化合物發現和原料藥的工業生產是新藥研發兩個密切相關的環節，目前的藥物化學科研人員往往在新藥發現階段忽視了后期工業化生產中可能產生的問題。活性化合物從實驗室小試走向中試放大生產，常常會因毒性雜質殘留、環境污染等問題難以繼續開發。因此，如在藥物發現階段，我們科研人員就把綠色化學工藝的攻關前移，研發出綠色安全的藥物，就能從源頭上解決“先污染，后治理”問題。 然而，由于新藥研發的艱巨性，一個一類新藥上市要化費10多年時間，10多億經費。科研人員往往是心有余而力不足，首先考慮的是藥物的臨床有效性和安全性，而不是工藝改良，解決產業化帶來的環保問題。這種情況要有大的改觀，,就需要寧靜的科研環境和寬松的創新文化，這是中國幾代科研人員的心聲和的愿望。
其次，目前生物催化技術應用通常誕生于藥物產業化的二次攻關。這方面有成功的例子，（譬如降血脂藥辛伐他汀，系海正藥業與中科院青島能源所合作完成），但並不普遍，這與企業主動性、積極性缺乏有關。我國的醫藥企業整體清潔生產水平不高，管理層的認識仍處于應對檢查，滿足現狀，經費投入上嚴重不足。據美國福布斯的最新數據，中國最具創新能力藥企恒瑞醫藥，2017年的研發投入只有17.6億人民幣,全國4300多家藥企體量都不大，研發總投入是5百多億，還不及瑞士羅氏藥廠一家的研發投入。從”十一五”起，我國啟動“重大新藥創制”專項，國家安排專項投入10億元左右，支持300多個化學藥；“十二五”是22億，支持600多個化學藥，落實到每個項目是5年3百多萬，對于新藥研發需求來說只是杯水車薪。投入少，必然產出少，去年全球一類新藥上市120個，我國只有一個埃博拉病毒疫苗。
最后，就是國家對藥企監管嚴重滯后。目前國家有《大氣污染物綜合排放標準》(GB16297-1996)和《惡臭污染物排放標準》(GB14554-93)；地方標準方面，僅有上海市、浙江省出臺了《生物制藥行業污染物排放標準》(DB31/373-2010)、《化學合成類制藥工業大氣污染物排放標準》(DB33/2015-2016)。總體上看，國標並不能復蓋制藥行業的特征污染物；對甲醇、苯、甲苯、二甲苯、氯化氫、惡臭的限量比較寬松，難以倒逼企業推行綠色工藝、有效控制污染物的排放。
綜上所述，生物催化在綠色化學、綠色藥物工藝的應用不單純是技術問題，化學制藥業的健康發展離不開與環保有關的制度和政策的引導，政府部門要切實參與，要接地氣，為企業和科技人員排憂解難，才能促進綠色化學制藥業的良性發展。
劉海濤：老科協去年開始舉辦學術沙龍,今天是第四期了,這種形式很好。我聽了二個報告，涉及內容重大，很受益。今天到場的高校、科研所和企業的專家也發表了許多真知灼見，對我有啟發。我談兩點：1、制度創新比科技創新更重要。上海的醫藥研究力量很強，有中科院藥物所、有機所，還有醫工院、許多大藥廠。但出的新藥很少，醫藥產值也上不去。本世紀初，我主持過“科學論壇”，就提出過體制問題。18年過去了，體制問題仍沒解決。這次沙龍提出這么多真知灼見，把問題反映上去，希望能起到促進和推動作用，就是老科協的貢獻。2、我們大家都受益于化學，也受害于化學。生物催化催生的綠色化學成為少害少毒，使綠色化工減少對大氣、水和環境的污染。順著這個思路，本次沙龍提出推廣可降解塑料等建議。我們看到了問題，提出了問題，而且評估了解決問題的方法。我們可以把這些想法梳理一下，提出在2015或者2035年實現的途徑，這是非常積極的，是老有所為。
馬偉剛:我在有機所的最后10年是在張江做實驗。實驗所用的試劑回收率低，大多往下水道倒，環境污染嚴重。問題主要在監管。每次上級有關部門來檢查了，有人會事先通知，作好表面文章。這種自欺欺人的現象比較普遍。化工行業歷來是污染大戶，大型企業還好，大量小企業由于監管不力、設備落后和地方保護等問題，使得化工廠周邊污染很嚴重。綠色化學是化學工業的方向，能從技術上解決化工企業對水源、大氣、地表的污染，是解造福子孫后代的事，是可持續發展的保障，是在化學反應的源頭解決污染的問題。這比產生污染再治理更環保，更有前途。以前我們在合成反應中用的比較少，大部分的反應都使用有機溶劑，回收成本也比較高。有些反應能找到好的催化劑或有生物活性的酶，就可以使反應變得非常環保，成本也很低，也沒什么污染。對企業來說可能有吸引力，他們考慮更多的是生產成本。當然，監管還是要化大力氣。
張偉琪：開發和生產綠色產品非常重要，是今后發展的趨勢。人們需要的產品是在使用過程中和使用后不會危害生態環境和人體健康，產品具有合理的使用功能及使用壽命，產品易于回收、利用和再生，報廢后易于處置，在環境條件下易于降解。我國在制定經濟發展目標和政策時，應充分考慮環境問題。讓這些經濟政策既能帶來經濟效益又不損害環境，促進國民經濟的可持續發展。反之，如果可能帶來環境損失，就需要調整計劃，以便抵消這些損失。我們只有堅持“經濟建設、城鄉建設和環境建設同步規劃、同步實施、同步發展”的指導方針，才能實現人口、資源、環境與發展的良性循環，給子孫后代創造更好的生存和發展條件。
我以前在有機所的計算機化學實驗室工作。為85年回國的法國國家博士袁身剛做助手。記得當時做的結構性質相關系統，就是用數學模型來預測化學結構相關性質和合成路線預測，為化學分子模擬等系統服務，對化學研究工 作引入計算機輔助設計等的重要性有比較深刻的認識。我希望在我們今后的化學研究工作中引入人工智能計算機系統，讓人工智能造福于我們的科研人員。
鄭鑫森：傳統化學的反應過程通常需要高溫、高壓、強酸，強堿等苛刻的反應條件，且能耗高，產率低，生產過程排放的毒、害廢物嚴重。上世紀90年代，人們提出了綠色化學的概念，開展了大量的研究、設計，實踐和推廣工作，期待用綠色化學解決上述問題。就以自己目前接觸較多的光學（功能）薄膜材料以及光學（功能）薄膜的研究、制備來講，同樣需要綠色化學的介入。例如，與環保工作有著密切關系的、具有自清潔功能的疏水、疏油薄膜材料的研究開發中，大量用到氟化物和氟硅烷類的材料。此類材料制成的疏水、疏油薄膜的性能很好，市場前景很好。但是，此類材料的制備過程以及疏水、疏油薄膜的成膜過程中，都會碰到氫氟酸廢液，氟蒸汽排放的問題。而這個問題的存在，就嚴重的制約了此類材料的使用和推廣。因此，想乘此機會，向與會的專家、教授求教：有什么好的方法解決氟化物制備，氟化物薄膜制備過程中的氫氟酸廢液，氟蒸汽排放的問題。
汪光裕：綠色化學是化學工業的一次重大革命。我們從事的硅和化合物半導體材料產業，長期被人們認為是高污染和高能耗，但這些半導體材料又是當前信息產業和能源產業必不可少的重要基礎材料。近年來，我們通過科研一直在向綠色化學的方向努力。
現代生物技術包括綠色生物制藥術、綠色農業和食品加工生物技術和環保生物技術等。現代生物技術涉及的生物反應過程實質上是利用生物催化劑從事生物技術的生產過程。若以微生物、動植物的活細胞作為催化劑，稱為發酵工程或細胞工程；若以游離酶或固化酶作為催化劑，則稱酶反應工程。前者實質上是以活細胞內部的酶起到催化作用。因為酶是一種高度活性、高度專一的生物催化劑，生物反應通常可溫和的條件下進行，從而生產設備比較簡單，能耗比較少。
我比較感興趣的是，農村中桔桿焚燒改成生產生物燃料石油，生活垃圾發酵制成沼氣等，即變廢為寶，生產再生能源，造福人類。我也很關心綠色食品和綠色制藥（包括保健品，如白黎露醇、蟬蟲草、黑蒜、益生菌等），它要求生產地環境綠色（不受污染），不使用（或限制使用）化肥、農藥、獸藥、飼料添加劑、食品添加劑，并按有機生產方式生產，做到“從土地到餐桌”全程質量控制。但應該有檢測手段和評判（A或AA）等級標準。我對生物化學改善環境也很感興趣，比如據報導，通過基因工程培育出的“超級細菌”可以吞食轉化汞、鎘重金屬雜質，分解DDT等有害物質：新疆建設兵團的生物降解塑料地膜，減少環境污染。綠色生物化學及其產業是關系到國家發展與未來國際經濟地位的戰略性新興產業，但目前我國的產業影響力仍非常有限。
武濟民：當今，人們生活在化學時代，化學學科是人類用以認識和改造物質世界的主要方法和手段之一。現代生物科技的發展，促進人類對自身認識不斷深入，基因組學，蛋白質組學，代謝組學、酶工程、生物轉化技術等等，化學知識與技術深入生命科學的方方面面，時時刻刻都在產生新的創新知識。近年來我關注較多的“功能農業”，把食物功能提高到預防疾病、健康長壽的作用，為缺硒人群科學補硒。在富硒技術中形成“三微”概念，即在缺硒土壤微環境中，人為施入微量硒元素，在微生物作用下發生生化作用，容易被植物（如玉米、西蘭花等）根系吸收，進入植物體內代謝合成為硒代氨基酸、硒蛋白等植物有機硒，表現出明顯的保健防病作用。現實渴望化學發展健康、無害，也需要更多的化學家及化工技術人員深入研究“綠色”植物及看不見的微生物，這里有無限的生物轉化學問，有很多有用的物質和機理，從而走出“歧途”、真正讓化學“綠起來”，更好地滿足人們對美好生活的要求，過得幸福快樂。
高培德：我們去年舉辦的《綠色環保、生物修復土壤》學術沙龍中，已經談到綠色化學的重要性。生產環境友好的產品，減少向環境排放廢物，實現“零排放”等是我國當前十分重要和緊迫的事。上世紀70年代我參加從事鈦合金的研制，用直拉法熔煉鈦合金，一次用10瓶苯或四氯化碳清洗坩堝，由于當時不知道苯的毒性，不懂得防護，至今熔煉組3位同事已經去世2位。所以，提高綠色化學的全民素質，特別是要普及從事冶金、電鍍、造紙、化工等有關行業的操作人員的環保意識，規范企業有關操作。
上世紀下半期興起的生物催化技術在石油煉制、大宗化學品、高分子聚合物、醫藥、食品、農用/日用化學品和環境保護等領域獲得了較廣泛的應用。綠色產品包括海洋船舶防垢劑、低毒殺蟲劑、漂白活性劑等。這里匯報2件與我所有關的事：1、生物催化在微型電池中應用。2、生物芯片。我所自從2001年改名微電子系統與信息技術研究所起致力于新型微鎳氫電池、微鋰離子電池和微燃料電池等的研究。據《Science》網絡版2006年4月6日介紹，韓國科學家南沂兌等3人研究組開發出，利用M13噬菌體具有自組裝和集成的特性，作為模板組裝貴金屬納米線,用作Li離子電池陽極材料，結果發現電池容量大幅增加，可達到原來的3倍以上。這種病毒電池更加輕薄、透明，能被編織到織物里，可長時間使用。
何煦昌: 第二次世界大戰后，化學工業得到了迅猛的發展，但有較長時間很少關注其對環境、動植物和人類的安全與健康的影響。
在化學產品中,農藥殺蟲劑是污染重點。歷史上DDT 是有效的殺蟲劑，上個世紀60年代發現它在環境中非常難降解，DDT進入食物鏈，是導致一些食肉和食魚的鳥接近滅絕的主要原因，對人類也有明顯的致癌作用。因此從70年代起，DDT逐漸被世界各國明令禁止生產和使用。再以含磷洗衣粉為例，它不僅對皮膚有直接刺激作用，而且極易造成環境富營養化。1 克磷入水，可使水內生長藍藻100克。這種藍藻可產生致癌毒素，發出令人難以忍受的氣味，水質混濁、缺氧，導致魚類等水生物死亡現象。我國滇池、太湖等水域都相繼受到這樣的污染。于是才采取禁磷措施。在化學產品中，控制藥品生產過程中產生的污染是最大的難點。有人統計復雜藥物生產1公斤, 大約需要1000公斤的原料,試劑,溶劑等材料.因此推行藥物綠色工藝,已成為新藥研發和造福民眾的關鍵。
“綠色化學”最初發端于美國。世界上很多國家現已把“綠色化學”作為新世紀化學進展的主要方向之一,并已列入化學教育內容中。我國對推行綠色化學起步教晚。1995年，中國科學院化學部確定了“綠色化學與技術”的院士咨詢課題，1996年，召開了“工業生產中綠色化學與技術”研討會，并出版了《綠色化學與技術研討會學術報告匯編》。1997年，國家自然科學基金委員會與中國石油化工集團公司聯合立項資助了“九五”重大基礎研究項目“環境友好石油化工催化化學與化學反應工程”。中國科技大學綠色科技與開發中心在該校舉行了專題討論會，并出版了《當前綠色科技中的一些重大問題》論文集。1998年，在合肥舉辦了第一屆國際綠色化學高級研討會。《化學進展》雜志出版了《綠色化學與技術》專輯。四川聯合大學也成立了綠色化學與技術研究中心。2006年7月正式成立了中國化學學會綠色化學專業委員會。上述活動推動了我國綠色化學的發展。
最后，要強調指出綠色化學與污染控制化學不同。污染控制化學研究的對象是對已被污染的環境進行治理的化學技術與原理，使之恢復到被污染前的面目。綠色化學的理想是使污染消除在產生的源頭，使整個合成過程和生產過程對環境友好，不再使用有毒、有害的物質，不再產生廢物，不再處理廢物，這是從根本上消除污染的對策。由于在始端就采用預防污染的科學手段，過程和終端均為零排放或零污染。這是我們努力的方向。
【結論與建議】
本次沙龍環繞主題專家各抒己見，展開了熱烈的討論。主要結論與建議如下：
1、切實抓好對生物可降解塑料的推廣工作。塑料垃圾是全球性災害。我國“限塑令”雖實施整整10年了，但隨著電商飛速發展，快遞、外賣已成為人們生活的一部分，“白色污染”更趨嚴重。推行生物可降解塑料時不我待。上世紀二、三十年代發現乳酸有兩個異構體，可以聚合。當初認為它容易分解，派不上用場。到了上世紀七八十年代已認可這是一個好的特性，它可以生物降解，環境友好。當時，由于考慮到乳酸聚合純度有要求，還要用到淀粉（糧食），商家希望成本降到比塑料的價格還低，就有難度。如今，大量的生物質可以替代淀粉，工藝改革已有突破，相關專利已很多。2005年日本愛知縣世博會上已經展示可降解的實用生物塑料；2015年，亞洲的生物塑料產量已達38萬噸。只要產量上去了，成本可以降下來。希望我們政府部門地把生物塑料這項綠色化學工作切實抓起來。
2、加強綠色化學的科普宣傳。綠色化學的理念亟需推廣普及，走進千家萬戶。兩位專家的報告應該整理后在雜志上發表。塑料垃圾是化學工業發展導致環境污染的典型例子。從長遠來說，塑料制品的使用和停用終究取決于人們的理念。如何引導人們在追求方便的同時提升環保意識素養，進而改變消費習慣才是終極的解決方案。只有當全社會的環保意識都更新了，才能直接有效地解決“白色污染”問題。我們的專家在報告中引用了詳實的資料，圖片豐富多彩、形象生動，許多內容深入淺出，是極好的科普素材，適宜在更大、更廣的范圍進行宣講，使綠色化學的環保理念深入人心，發揮潛移默化的作用。
3、生物催化技術應用與體制機制有關。生物催化是在化學反應的源頭解決污染的問題。這比產生污染再治理更環保更有前途，也是綠色化學的方向。而實際情況是生物催化技術應用往往誕生于藥物產業化的二次攻關。這方面有成功的例子，（譬如降血脂藥辛伐他汀，系海正藥業與中科院青島能源所合作完成），但並不普遍，這與企業主動性、積極性缺乏有關。我國的醫藥企業整體清潔生產水平不高，管理層的認識仍處于應對檢查，滿足現狀。其癥結與體制機制有關。我們企業里還是有很多的能人的，但國有企業的領導都有任期，做得好的就提升了，人走了，前任的事情后任的人接不上來，新官不理舊賬。企業家現在很多都搞年薪制，真正有長遠打算把企業當做事業干的也有，但是不多。因為總想在自己的任期里盡可能地把業績體現出來，他抓什么呢？首先是抓市場，市場銷售見效快。上一個項目，追求急功近利，短、平、快，很現實，否則坐在位置上交不了賬。這種體制肯定不行，沒有長遠打算。
4、我國的新藥研發投入與國力不相稱。我們國家的新藥研發主力是在研究所和高校，高校和研究所的研發資金哪里來？國家的自然科學基金或者是專項基金，但少得可憐！高校或者研究所的臨床前研究好不容易完成了，但轉讓過程一直有問題。好多新藥，都是到了后期企業不肯干了，因為需要比較大的投入，它沒錢投入了。所以研究所、高校很少順利通過與企業單位合作完成新藥上市。據美國福布斯的最新數據，中國最具創新能力的藥企恒瑞醫藥，2017年的研發投入只有17.6億人民幣。全國幾千家藥企體量都不大，研發總投入是5百多億，還不及瑞士羅氏藥廠一家100多億美元的研發投入。從”十一五”起，我國啟動“重大新藥創制”專項，國家安排專項投入10億元左右，支持300多個化學藥；“十二五”是22億，支持600多個化學藥；落實到每個化學藥項目還是5年3百多萬，對于新藥研發需求來說也只是杯水車薪。投入少，必然產出少，去年全球一類新藥上市120個，我國只有一個埃博拉病毒疫苗。這個問題不解決，我們新藥的研發速度永遠趕不上西方國家，差距太大了。
5、“藥明康德”和“恒瑞醫藥”的啟示。我國的新藥研發與企業有脫節現象。候選化合物發現和原料藥的工業生產是新藥研發兩個密切相關的環節。然而，目前研究所的藥物化學科研人員往往在新藥發現階段忽視了后期工業化生產中可能產生的問題。活性化合物從實驗室小試走向中試放大生產，常常會因毒性雜質殘留、環境污染等問題難以繼續開發。另外，我們的企業也沒能像國外大藥廠那樣有很高層次的領軍人物，面臨生產中的出現的困難，知道在我們國家、我們的研究機構人員中有什么學科和人可以幫你解決問題。所以，要改變這種現象，雙方都要努力。現在的“恒瑞醫藥”企業就有自己強大的研發隊伍，一類新藥從基礎做起，進入臨床一期、二期、三期，直到藥品上市。“藥明康德”則是另一種類型，它和一般的藥廠不一樣，以合成化學的合同研究為主。企業提出問題和課題來，可以委托“藥明康德”來幫助解決。但目前都是外國藥廠提出委托服務。而我們研究所的科研力量則比“藥明康德”要強得多。“藥明康德”和“恒瑞醫藥”的運作模式對研究所和企業均有借鑒意義。
6、國家對藥企監管嚴重滯后。我們國家有污水十條，土壤十條，空氣也有十條。《大氣污染物綜合排放標準》(GB16297-1996)，還有《惡臭污染物排放標準》(GB14554-93)。地方標準方面，僅有上海市、浙江省出臺了《生物制藥行業污染物排放標準》(DB31/373-2010)、《化學合成類制藥工業大氣污染物排放標準》(DB33/2015-2016)。天津市發布了《工業企業揮發性有機物排放控制標準》(DB12/524-2014)。總體上看，國標並不能復蓋化學工業特別是制藥行業的特征污染物；對甲醇、苯、甲苯、二甲苯、氯化氫、藥塵和惡臭的限量比較寬松，難以倒逼企業推行綠色工藝、有效控制污染物的排放。我國國民經濟和社會發展十三五規劃綱要提出：要“實行生產者責任延伸制度”，加強監管，有章可循，但任重而道遠。
